اكتشف العلماء أن فقدان بروتين “الشباب” يمكن أن يؤدي إلى الشيخوخة

اكتشفت الدراسة أن فقدان عامل البروتين المشتق من صبغة الظهارة هو محرك للتغيرات المرتبطة بالشيخوخة في شبكية العين.

الفئران التي ليس لديها بروتين وقائي في أعينها لديها أعراض تشبه التنكس البقعي المرتبط بالعمر.

وفقًا لدراسة حديثة أجراها المعهد الوطني للعيون (NEI) على الفئران ، فإن فقدان عامل صبغة البروتين المشتق من الظهارة (PEDF) ، الذي يحمي خلايا دعم الشبكية ، قد يعزز التغيرات المرتبطة بالعمر في شبكية العين.

يمكن لأمراض الشبكية المرتبطة بالعمر ، مثل الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD) ، أن تسبب العمى لأن شبكية العين هي النسيج الحساس للضوء في الجزء الخلفي من العين. يمكن أن تساعد المعلومات الجديدة في تطوير أدوية لوقف AMD وغيرها من حالات الشيخوخة في شبكية العين. تم نشر البحث في المجلة الدولية للعلوم الجزيئية. NEI جزء من المعاهد الوطنية للصحة.

قالت باتريشيا بيسيرا ، دكتوراه ، رئيسة قسم بنية ووظيفة البروتين في المعهد الوطني للإحصاء والمؤلفة الرئيسية للدراسة: “أطلق الناس على PEDF اسم بروتين” الشباب “لأنه يتوافر بكثرة في شبكية العين الصغيرة ، لكنه يتراجع أثناء الشيخوخة”. “أظهرت هذه الدراسة لأول مرة أن مجرد إزالة PEDF يؤدي إلى مجموعة من التغييرات الجينية التي تحاكي الشيخوخة في شبكية العين.”

تتكون شبكية العين من طبقات من الخلايا تعمل معًا للتعرف على إشارات الضوء وتفسيرها ، والتي يستخدمها الدماغ لإنتاج الرؤية. تقع المستقبلات الضوئية المستشعرة للضوء في شبكية العين فوق طبقة من الخلايا الداعمة تسمى ظهارة الشبكية الصباغية (RPE). عندما تكتشف المستقبلات الضوئية الضوء ، تغذيها RPE وتعيد تدوير “الأجزاء الخارجية” ، التي يتم استخدامها وتتلألأ أطرافها في كل مرة تكتشف فيها المستقبلات الضوئية الضوء.

RPE من الفئران التي لا تحتوي على Serpin1 تتراكم الدهون أكثر من الفئران من النوع البري. الفحص المجهري فائق الدقة لأنسجة RPE من الفئران من النوع البري (العلوي) و Serpin1-null (السفلي). الصور التفصيلية الموجودة على اليمين عبارة عن مناطق مكبرة لأنسجة RPE المصورة على اليسار (منطقة مربعة منقطة). حدود خلايا RPE ملطخة باللون الأحمر ، والدهون المتراكمة ملطخة باللون الأخضر. الائتمان: إيفان ريبوستيني ، NEI

تفقد خلايا المستقبلات الضوئية القدرة على إنشاء شرائح جديدة وتفقد لاحقًا القدرة على اكتشاف الضوء إذا كان RPE غير قادر على توفير المكونات المعاد تدويرها لنصائح الجزء الخارجي القديمة مرة أخرى. وبدون العناصر الغذائية التي توفرها RPE ، تموت المستقبلات الضوئية. الشيخوخة (الشيخوخة) أو موت خلايا RPE في شبكية العين يسبب فقدان البصر لدى الأفراد المصابين بـ AMD أو أنواع معينة من ضمور الشبكية.

أظهرت الأبحاث السابقة التي أجراها فريق Becerra ومجموعات أخرى أن PEDF يحمي خلايا الشبكية ، مما يحميها من التلف الخلوي ونمو الأوعية الدموية غير الطبيعي في شبكية العين. تنتج خلايا RPE وتفرز بروتين PEDF. ثم يرتبط البروتين بمستقبله ، PEDF-R ، والذي يتم التعبير عنه أيضًا بواسطة خلايا RPE. يحفز الارتباط بواسطة PEDF PEDF-R على تكسير جزيئات الدهون ، والمكونات الرئيسية لأغشية الخلايا التي تحيط بالقطاعات الخارجية للمستقبلات الضوئية والمقصورات الخلوية الأخرى.

تعد خطوة الانهيار هذه جزءًا أساسيًا من عملية إعادة تدوير الجزء الخارجي. وبينما يعرف الباحثون أن مستويات PEDF تنخفض في شبكية العين أثناء عملية الشيخوخة ، لم يكن من الواضح ما إذا كان هذا الفقد في PEDF يسبب ، أو يرتبط فقط ، بالتغيرات المرتبطة بالعمر في شبكية العين.

لدراسة دور شبكية العين لـ PEDF ، درس بيسيرا وزملاؤه نموذج فأر يفتقر إلى جين PEDF (Serpin1). قام الباحثون بفحص البنية الخلوية لشبكية العين في نموذج الفئران ، ووجدوا أن نواة خلية RPE قد تم تكبيرها ، مما قد يشير إلى تغييرات في كيفية عمل الخلايا.[{” attribute=””>DNA is packed.

The RPE cells also had turned on four genes associated with aging and cellular senescence, and levels of the PEDF receptor were significantly below normal. Finally, unprocessed lipids and other photoreceptor outer segment components had accumulated in the RPE layer of the retina. Similar changes in gene expression and defects in RPE metabolism are found in the aging retina.

“One of the most striking things was this reduction in the PEDF receptor on the surface of the RPE cells in the mouse lacking the PEDF protein,” said the study’s lead author, Ivan Rebustini, Ph.D., a staff scientist in Becerra’s lab. “It seems there’s some sort of feedback-loop involving PEDF that maintains the levels of PEDF-R and lipid metabolism in the RPE.”

While at first glance, the retinas of these PEDF-negative mice appear normal, these new findings suggest that PEDF is playing a protective role that helps the retina weather trauma and aging-related wear and tear.

“We always wondered if loss of PEDF was driven by aging, or was driving aging,” said Becerra. “This study, especially with the clear link to altered lipid metabolism and gene expression, indicates the loss of PEDF is a driver of aging-related changes in the retina.”

Reference: “PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE” by Ivan T. Rebustini, Susan E. Crawford and S. Patricia Becerra, 13 July 2022, International Journal of Molecular Sciences.
DOI: 10.3390/ijms23147745

The study was funded by the National Eye Institute.